Алтарный образ заказал папа Юлий II для бенедиктинской церкви Сан-Систо в Пьяченце — отсюда и святой Сикст на картине, и её название. Больше двух веков она провисела в монастыре, пока в 1754 году её не купил курфюрст Саксонии и король Польши Август III.

Во время Второй мировой войны картину спрятали в штольне в Саксонской Швейцарии. Красная армия вывезла её в Москву, в ГМИИ имени Пушкина, а в 1955 году вернула в Дрезден.